Yale Üniversitesi’nde gerçekleştirilen bir araştırma, B hücrelerinin patojenleri tanıma yeteneğinin artmasını sağlayan moleküler düzenleyicileri ortaya koydu.
B Hücreleri ve Antikor Üretimi
B hücreleri, vücudumuzu bakteriler ve virüsler gibi istilacılara karşı koruyan beyaz kan hücreleridir. Enfeksiyon sonrası, B hücreleri antikorları kodlayan genlerde hızlı mutasyonlar geçirir. Bu mutasyonlar, somatik hipermutasyon olarak bilinir ve B hücrelerinin karşılaştıkları yabancı patojenleri daha etkili bir şekilde tanıyıp savunmalarını sağlar.
Ancak, somatik hipermutasyonun genetik bölgelerdeki diğer mutasyonlardan 1 milyon kat daha yüksek bir oranda gerçekleştiği de bilinmesine rağmen, bu sürecin nasıl işlediği uzun zamandır belirsizdi.
Moleküler Düzenleyicilerin Keşfi
Yale School of Medicine’da yapılan araştırmada, bu karmaşık süreci düzenleyen moleküler faktörler keşfedildi. Çalışmanın başyazarı David G. Schatz, bu bulguların spekülasyondan somut kanıtlara geçişi temsil ettiğini ifade etti.
Somatik hipermutasyonun incelenmesindeki zorluklardan biri, mutasyon sürecinin deneysel olarak kontrol edilmesindeki güçlüklerdi. B hücrelerinde gen manipülasyonu yapıldığında, hücrelerin hastalanması ve bu aşamada hücrelerin ölmesi süreci zorlaştırıyordu.
Yeni Geliştirilen RASH-1C Hücresi
Lizhen Wu, çalışmanın ilk yazarı, RASH-1C adı verilen bir hücre türü geliştirdi. Bu hücre, araştırmacıların hipermutasyonları kontrol etmesini ve hızlı bir şekilde tespit etmesini sağladı. Wu, RASH-1C hücresindeki tüm genleri inceleyerek somatik hipermutasyona katkıda bulunanları belirlemeye çalıştı.
Bu süreçte, Wu, RNA polimeraz II adı verilen bir enzimin çift sarmallı DNA’yı açarak bir ipliği RNA transkripti haline dönüştürdüğü transkripsiyon sürecini kontrol eden proteinlere odaklandı.
Somatik Hipermutasyonda Rol Oynayan Proteinler
Wu, somatik hipermutasyon sırasında NELF (negatif uzama faktörü) adı verilen bir proteinin RNA polimeraz II ile birlikte antikorları kodlayan genlerin alanına girdiğini ve burada duraksadığını keşfetti. Bu durum, çift sarmallı DNA’nın bir kısmının açılmasına ve AID enziminin DNA şablonuna müdahale etmesine olanak tanıdı.
Araştırmacılar ayrıca, AID’nin doğru DNA bölgesine çekilmesinden sorumlu olan MLLT1 ve MLLT3 adlı iki başka proteini de buldular. MLLT1 ve MLLT3 olmadan somatik hipermutasyonlar tamamen yok oluyor.
Gelecek Araştırmalar ve Hedefler
Wu, NELF dışında RNA polimeraz II’nin duraksamasına neden olan başka moleküllerin olabileceğini de araştırıyor. Amaç, bu süreci yüksek çözünürlüklü görüntüleme teknikleri ile bir gün görselleştirmek.
Schatz, eğer Wu bu hedefe ulaşabilirse, bu alan için büyük bir ilerleme olacağını belirtti.
